长期以来，RAS基因突变被誉为癌症靶向治疗领域“最难啃的骨头”，其“不可成药”的标签让无数药企和研究者望而却步。然而，这一僵局正在被打破。中信建投证券近日发布深度研究报告指出，随着多款RAS靶向药物在临床试验中取得重大突破，过去被视作“禁区”的RAS靶点正加速从科学概念走向临床应用，有望彻底重塑全球肿瘤治疗的格局。

RAS：癌症中最古老也最“顽固”的靶点

RAS基因是人类癌症中最常见的突变基因家族之一，包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变尤为普遍，出现在约25%的肿瘤中，尤其是在胰腺癌（90%以上）、结直肠癌（40-50%）和非小细胞肺癌（约30%）中高频出现。然而，由于RAS蛋白结构平滑、缺乏明显的小分子结合口袋，加之其对GTP的亲和力极高，传统的小分子抑制剂几乎无法有效干预，这使得RAS在长达四十余年的时间里都被科学界归为“不可成药靶点”。

中信建投在研报中回顾道，这一困境直到近年来才出现转机。2021年，安进公司开发的KRAS G12C抑制剂Sotorasib（索托拉西布）获FDA加速批准上市，成为全球首款直接靶向KRAS突变的药物，彻底改写了“不可成药”的历史。此后，Mirati公司的Adagrasib（阿达格西布）等同类药物相继获批，标志着RAS靶点正式进入成药时代。

从“老对手”到“新赛道”：药物突破加速迭代

中信建投分析指出，当前RAS靶向药物研发已进入“百花齐放”阶段。除了已上市的KRAS G12C抑制剂外，针对KRAS G12D、G12V等其他亚型的药物正在快速推进，且新一代泛RAS抑制剂（能同时抑制多种RAS突变）以及RAS（ON）抑制剂等创新分子展现出更优的活性和更广的覆盖率。此外，联合用药策略——如RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂或EGFR抑制剂的联用——正在临床试验中展现出协同增强的疗效，有望克服单药耐药并扩大受益人群。

“RAS蛋白曾经被认为是‘光滑的球’，没有可以抓握的把手。但科学家的创新思路——比如通过共价结合突变半胱氨酸、设计新型变构抑制剂——让我们看到了彻底攻克这一靶点的希望。”中信建投的研报强调，未来3至5年，将有多款RAS靶向药物集中申报上市，赛道热度持续攀升。

新格局：肿瘤治疗迎来“RAS时代”？

中信建投进一步指出，RAS药物的商业化前景十分广阔。全球每年新增RAS突变相关肿瘤患者超过300万人，现有治疗手段有限且预后极差，存在巨大的未满足临床需求。据报告测算，到2030年，全球RAS靶向药物市场规模有望突破1000亿美元，成为肿瘤治疗领域最大的单一靶点赛道之一。

值得注意的是，中国药企也在这一领域展现出强劲的竞争力。信达生物、加科思、益方生物等本土创新企业均已布局RAS抑制剂管线，部分已进入临床后期阶段。中信建投认为，在政策支持与资本加持下，中国有望在这一轮RAS药物研发浪潮中占据重要一席。

挑战犹存：耐药与联合策略仍是核心命题

尽管前景光明，但研报也指出了依然存在的挑战。RAS抑制剂单药使用不可避免会产生耐药性，且部分患者的初始反应率仍有提升空间。如何通过精准的联合治疗、合理的序贯用药以及开发新一代克服耐药的分子，将成为下一阶段研发的关键。此外，KRAS G12C抑制剂对非G12C突变患者无效，推动更多亚型药物及泛RAS抑制剂的研发刻不容缓。

结语

从“不可成药”到“格局重塑”，RAS靶点的突破不仅是技术的胜利，更预示着肿瘤精准治疗进入了全新的历史阶段。中信建投认为，随着基础研究的深入和临床数据的不断积累，RAS药物有望成为继EGFR、ALK、PD-1之后又一类改写临床指南的重磅疗法。对于患者而言，过去无药可医的“绝症”正在逐步获得多把“钥匙”。未来已来，肿瘤治疗的RAS时代，正在加速到来。